【连载】新版GMP解读——厂房与设施(下)

制药业 2020-07-10 10:53:39


硬件是否符合GMP,直接影响药品质量。硬件的优劣在一定程度上取决于设计质量和施工质量。厂房和设施是制药企业实施GMP的基础,是一个先决条件,是硬件中的关键部分。硬件包括厂区建筑物实体及附属配套的公用设施(如空调净化系统、制药用水、电、气系统等)。本章就厂房与设施必须遵从“防止污染和交叉污染、防止差错和混淆”的GMP原则,以及对生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等具体要求进行了阐述。

在新版GMP及其附录中多处提出了(如中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的操作厂房)“人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理”这一要求。


所谓“参照洁净区管理”,可通俗的理解为:硬件建设(空调、温湿度)按洁净区建设,静态悬浮粒子、动态微生物监测不必达到洁净区要求。


一般情况下,不同洁净级别厂房的压差梯度始终要维持在10Pa以上。压差控制的原则是:高洁净级别的区域对低洁净级别的区域保持正压;产尘和汽/对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。另外,有压差不一定非得用压差计来测定,对非关键/保持适当的压差梯度房间和区域可以采用飘绳流向方式判断。(挂绸带也是可采用的方式)。


无菌药品生产的洁净区,净化空调要保持连续运行。若因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别。


非无菌药品生产的洁净区,生产结束后可以使用值班风机维持正压。也可停机,在第二天开启。在达到经过验证的自净时间(从污染水平通过净化空调的运行恢复到其固有洁净水平的时间)后方能正式生产。同时还要考虑中间产品放置的问题,如温湿度。尤其是中间站能保持正压及相应的温湿度。


洁净区温、湿度范围的设置主要考虑物料和产品要求,设备仪器、仪表防腐蚀、静电、潮湿,操作人员舒适度、操作环境的微生物滋生等因素。新版GMP中之所以没有明确温湿度的具体控制数值,是因为药品生产洁净环境需要强调温湿度,但是不强制温湿度。企业应根据物料和产品质量控制、操着人员的舒适度等需要,通过验证来确定。


新版GMP第四十九条对洁净区内表面作出了规定,这是对室内建筑装修与安装施工在实用性与功能性上提出的要求:不产尘不产菌,不积尘不积菌,容易清洁消毒,对产品无影响。


新版GMP第五十条对“管道、照明设施、风口和其他公用设施”做出了 “应当尽可能在生产区外部对其进行维护” 的规定。


新版GMP第五十一条是对排水设施的规定要求。在此强调一下关于“地漏液封”的问题。地漏液封的目的是防止下水道中的气体反冲入洁净室,从而污染洁净室的环境。


至今未见强制性官方规定必须要用消毒剂液封。如果用工艺用水来液封,能够做到每班或每天清洁,连续生产时也不一定非得要用消毒剂来液封。但在利用地漏排水时要注意,不能让地漏的水封成为污染源,必须定期地进行清洁和消毒。

地漏消毒液密封有效性(有效期)确认与消毒剂的有效期一样。可通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌效能验证来证实其有效期。


新版GMP第五十二条是对制剂的原料称量的规定要求。强调了“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。


称量室一般采用层流罩设计,材质(如不锈钢)应易于清洁,其空气洁净度级别应当与生产要求一致,具体级别可根据企业所生产的产品和工艺确定。


对于进入洁净区称量室的物料包装应保持清洁,不得掉屑、产尘、有异味,不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。称量时,不得采用“排风扇的方式”将粉尘直接排出室外,因为这样的设计既无法保证生产环境的洁净,也不符合安全和环境的要求。称量后的物料包装应满足生产要求,外包装在转运过程中应能够有效地保护物料,避免受到影响和污染,同时外包装也不得污染、影响生产环境。


不同物料可以在不同时间段在同一称量室里称量,但切换品种时应彻底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行,也可同时称量用于多批次产品生产的同一物料,减少清洁、转运时间,提高效率。


活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作,但考虑到活性炭难以清洁,最好单独设置活性炭称量台。


新版GMP第五十三条是对产尘操作间的规定要求。对于取样、称量、粉碎、混合等易产尘的房间,重要的是如何防止粉尘的扩散,如相对于洁净走廊保持或其它功能间应为负压,宜采用有除尘功能、单向流的称量设施(而不是捕尘设备);尽量用密闭的设备来转移粉尘物料等。


对于固体制剂车间多品种生产时,为防止因产尘易造成交叉污染,除洁净走廊保持正压外,还可采用增加前室、考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备等方式。


新版GMP第五十四条是对药品包装的厂房或区域的规定要求。强调其设计和布局要合理,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。此处的“隔离措施”在欧盟GMP中进一步明确为“物理隔离”,在美国明确为“物理或空间隔离”。


新版GMP第五十五条是对生产区照明的规定要求。该条款中的“目视操作区域”是指用眼睛观察的操作区域。


与98年版GMP相比,新版GMP对照明度的规定以“满足操作要求”、“适度”为标准,取消了对照明度亮度的数值的具体要求。目的是使企业可以根据产品及工艺特性确定适合的照度标准,一般主要工作区域不低于300勒克斯,例如:对于需观察性状、颜色、粒度的区域的照度,以正常视力的操作人员可以正确识别的照度为宜,对于灯检工序可以依据灯检设备的要求确定照度,也可使用标准样品的方式使该岗位员工都能准确地识别异物的照度为标准。具体照度要求可以参考《医药洁净厂房设计规范》国标执行。


新版GMP第五十六条是对中间控制区域的规定要求。


中控室肯定是在生产区内,与生产共用着空调系统,在生产现场进行过程检验控制时,应注意对于受检验过程影响无法确保产品质量的检验样品应按废品或不合格品处理,避免混入正常产品。


另外,洁净区环境监测用培养基终端灭菌或预配养要在化验室完成,不能在生产区内中间控制区进行。因为培养过程可能会有微生物生长,易对生产环境造成不良影响。


仓储区


制药企业的仓储区一般以达到国家消防安全要求为基础,满足GMP要求为前提,使容量与生产规模相适应而设置。通常根据物料种类(原料、辅料、中间体/中间产品、包装材料)和成品种类(按药理性质划分)、状态(待验、合格、不合格、退货或召回)来分类,其温湿度控制条件应与生产条件保持一致。


新版GMP第五十七条是对仓储区空间的规定要求。


新版GMP没有强制性要求库房物料按原辅料、包材等分区存放。但必须按品种、按批号分开存放,便于搬运存放并能有效地防止污染或交叉污染。


新版GMP第五十八条是对仓储区设计和建造的规定要求。


物料及产品应按物料质量标准规定的贮存条件贮存,贮存条件中的温度应该执行《中国药典》的标准。


除特殊物料或特殊制剂外,低温通常对物料/成产品质量不会产生不良影响,对于液体物料、制剂应考虑冰冻与解冻对其质量和包装的影响,如有必要应通过冷冻试验来考察证实。


新版GMP第五十九条是对仓储区高活性物料或产品贮存的规定。与98版GMP相比增加了对“高活性的物料或产品以及印刷品包装材料”仓储区要求。


库房的管理本身就应该是专库贮存专人管理。高活性物料和印刷包装材料贮存区未经许可不得进入。


印刷包材应严格控制做平衡管理,避免混淆,对于废弃、残次品等印刷包材也应严格控制,销毁时一般在QA监控下采用合适的方式进行销毁,避免流失。


新版GMP第六十条是对仓储区接收、发放和发运区域的规定,为新增内容。增加了对“接收、发放和发运区域”提出了要具有保护物料和产品(防雨雪)功能的要求。以及“接收区”要有“到货”进入仓储区前可对外包装进行必要清洁的布局和设施。


新版GMP第六十一条是对仓储区单独隔离区域的规定,为新增内容。


“隔离区域”是用来存放不合格物料、退货或召回的物料或产品的区域。“隔离存放”是要把不合格物料、退货或召回的物料或产品存放到隔离区域里,是一种状态。


98版GMP就有物料或产品定点放置的规定,只是现在要求新仓库设计就要做到这点。首先,应保证隔离区域内的物料或产品不会与合格区域内的物料或产品混淆,区域内物料或产品不会被随意使用,隔离区是有效的。不放置在隔离区的待验物料可以贴待验证,与合格物料以示区别。


新版GMP第六十二条是对物料取样区的规定要求。


将取样间放在生产区,或把取样操作放在生产车间进行是新版GMP所不允许的,这样做的风险很大。尤其是对于无菌制剂所用的原辅料和内包材,在质量(尤其是微生物指标)是否合格尚不能确定的情况下就直接运入生产洁净区取样,不但有可能污染洁净区,还可能对该洁净区里的生产操作带来了染菌的风险。

取样车可以是物料取样的一种选择方式,但取样车应满足第六十二条规定的要求。应有人净、物净系统,取样环境的空气洁净度级别应当与生产要求一致,以防止污染或交叉污染。


质量控制区


质量控制区主要是指质量控制实验室,一般分为物理及化学检验与微生物检验两部分。


检验室离不开检验场所和基本的设施。要根据企业的规模,产品的结构和检测的项目,检品的总量等进行妥善规划和设计。


药品检验室一般包括理化检验室、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、稳定性考察室、留样观察室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。


其中,仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室;微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房;理化检验室包括样品前处理,标准溶液配制和标化;试剂存放间包括普通试剂和特殊试剂存放;留样观察室包括常温留样和阴凉存放。


另外,要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。


新版GMP第六十三条是对质量控制实验室设计和建造方面的最基本要求。质量控制设罝的阳性检测室和菌种传代可以用同一房间,只要设置符合要求的生物安全柜或隔离柜,实验室的空气流向符合要求,有程序保证能彻底清洁、消毒即可。


新版GMP第六十四条是对质量控制实验室设计提出的具体要求。微生物检验的环境级别要求一般依据现行版《中国药典》执行。


新版GMP还对仪器室(第六十五条)、处理生物样品或放射性样品实验室(第六十六条)、实验动物房(第六十七条)做出了具体规定要求。其中特别强调实验动物房应“设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道”。


辅助区


辅助区包括了休息室、更衣室和盥洗室、维修间等。


新版GMP第六十八条、第六十九条和第七十条分别对休息室、更衣室和盥洗室、维修间做出了规定和要求。


其中,生产区内设置休息区宜有单独的房间,除需考虑不对洁净区造成不良影响外,还应考虑安全、职业健康的问题,不得对员工造成危害。


对维修间的设置及洁净区内的维修备件和工具应“专间或专柜”存放均为新版GMP新增的要求。(待续)

本文作者:时立新


供职于江苏苏中药业集团股份有限公司


本文来源:《制药业》