普利制药范敏华:GMP不仅是质量标准,更是企业文化

医药魔方数据 2021-01-10 15:39:21

普利制药董事长范敏华被业内誉为「中国最懂欧美cGMP认证的企业家之一,这一点在你亲眼看到她对各种GMP法规变更如数家珍、对各种质量参数信手拈来时便会相信外界所言非虚。在和医药魔方将近3个小时的对话中,范敏华回顾了普利制药始自2004年的制剂国际化探索历程,言谈之间更是彰显GMP已经成为深入普利制药骨髓的企业文化。


普利制药董事长范敏华

颇具眼光的制剂出口策略


提起制剂出口,普利制药可能不像恒瑞、华海、齐鲁这些公司声名在外,但实际上却是国内最早一批探索制剂国际化的企业之一。早在2004年国内药企刚刚起步做原料药出口的时候,普利制药就决意要做制剂出口,而且一上来就选择了技术难度比较大的注射剂作为启动项目,瞄准的也是欧美高端市场。这一点与当时大多数药企制剂国际化抱有的先做原料出口再做制剂出口,先做口服制剂再做注射制剂,先做壁垒低的新兴市场再做壁垒高的高端市场的认知大为不同。


在问及普利制药当时为何能够做出现在看来仍显得比较超前的选择时,范敏华给出了如下解释:


首先,国家在2002年实行了单独定价,很多外企的品种都通过单独定价获得了较高的价格,普利制药业也有双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊(特殊剂型)和尼莫地平胶囊(难溶性药物)这两个品种进入单独定价目录,这让普利制药更加意识到只有质量有所区分才能获得较高的价格,把药品出口到欧美高端市场则是一种最直观的证明产品质量的方式。


其次,普利制药当时也已经有了很扎实的缓控释技术、难溶药增溶技术等制剂技术储备,打进高端市场可以帮助公司更好理解整个制药行业的最高标准,进一步提高自身的技术水平。


第三,印度仿制药企业在口服固体制剂上有较大优势,在欧美市场有较大份额,但欧美对注射剂的生产硬件设备和质量标准都有更高的门槛,注射剂相对口服制剂的市场份额较小,从而竞争度小于口服药。不少注射剂的仿制药品种对普利企业而言是一个切入的机会。从全球药品市场的注册法规考虑,选择GMP难度较大的针剂项目进行启动,一旦在欧美获得通过,进入其他市场都会非常容易。


“我自己是药学专业出身,对制药行业、发展趋势比较关注,相信自己的判断和眼光。再加上当时普利制药股东结构简单,尚未上市,受资本市场的关注少,也没有机构股东,所以即便是重大事项,也能够比较任性地决策”,范敏华把当时的决策场景描述得格外轻松。


但是决策一旦做出,就是破釜沉舟式的投入。从2004年开始,普利制药把旧的硬件设施全部拔掉重建,全部按照欧美标准建设新的注射剂生产线,而且是做好了应对未来海外注射剂管理趋严的准备。迄今为止,在国内数千家药厂中,注射剂能够通过美国FDA认证的也不过10多家。


普利制药针剂车间洗瓶间


回顾普利制药十多年潜心探索制剂国际化的整个历程,范敏华更加坚定了自己当初的选择。虽然首个出口项目维生素C注射液因为美国市场法规的重大变更而最终放弃,拖慢了公司的国际化进程,但正是因为一开始就立项高远,定位准确,而且有着对欧美质量标准孜孜不倦的跟踪钻研和扎实积累,普利制药的注射剂海外认证从2014年开始获得回报,注射用阿奇霉素更是成为第一个出口制剂转报国内成功落地的品种,这既是国家政策红利的兑现,也是普利制药历史积淀的必然结果。

为了"借道"而做制剂出口赚不到钱


2015年3月,国务院发布了一份《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)的文件,明确指出“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品,视同通过一致性评价”,国务院在这份文件中对通过一致性评价的品种所能获得的好处也有明确说明,企业不仅可以在自家药品的说明书上打上“通过一致性评价”的标识,还可以享受医保、招标、采购等环节的政策优待。

 

时值国家大力推行一致性评价,市场洗牌和产业升级不可避免。上述政策的出台让大家把注意力都放在了华海、恒瑞、石药等拥有制剂出口业务的大企业身上,反而忽视了普利制药。其实普利制药的注射用阿奇霉素、注射用更昔洛韦钠、注射用泮托拉唑钠是最早一批被CDE以“制剂通过欧美认证或现场检查”为由列入优先审评的品种。


“我们做制剂国际化,一开始就是为了开拓海外市场,所以从立项开始就选择了欧美市场有需求有机会的品种,而不是基于我们原先在国内的原料或口服制剂。当然,随着国家对技术和产品质量的要求越来越高,我们看到做制剂国际化的企业在国内能够得到的政策支持力度越来越大,特别是优先审评和共线生产且在欧美上市视同一致性评价的政策落地,让类似我们这样之前付出汗水和心血走出去的企业倍受鼓舞”,范敏华欣慰地表示。


普利制药的海外认证品种

品种

国家

提交申请

批准日期

 

 

注射用更昔洛韦钠

荷兰

 

 

2012

2014/02

德国

2014/04

法国

2016/12

英国

2017/08

美国

现场检查

通过

注射用阿奇霉素

美国

2012

2015/10

 

左乙拉西坦注射液

德国

2015

2016/11

荷兰

2015

2016/12

美国

2017

2018/03

注射用泮托拉唑钠

荷兰

2015

2017/02

德国

2015

2017/03

 

依替巴肽注射液

美国

2017

待现场

检查

荷兰

  2016

2018/02

德国

  2016

待发批件

注:截至2018年3月31日


随着制剂国际化的红利开始兑现,越来越多的国内药企开始考虑出海,但在范敏华看来,国内企业现在从头做制剂国际化可能比之前更难一些。从最直观的成本费用来看,现在的WHO、欧盟和FDA现场检查早已告别免费时代,WHO的检查要收取年费,FDA新调整的仿制药用户收费法案(GDUFA)仅批准一个品种就需要收取合计近百万美元的费用,再加上硬件、软件、人力、开发的投入,搞一个品种去美国注册要做好几年下来都可能是亏本的心理准备。


另外,欧美市场是一个充分竞争的市场,如果没有选择一个好的品种,仅仅是为了享受国内一致性评价或仿制药申报的政策红利,定一个走出去再回国内注册的“中美双报”策略,而不是真正为了拓展海外市场,前期的投入基本上是看不到什么收益的。

 

“国家目前的政策实际上是把国内仿制药企业几乎拉到了同一起跑线上,给了大家进口替代的市场机会。药企面前只有两条路可选,一条是做高端仿制药,一条是做创新药。现在一个企业去做国际化要投入较大的资金,但是光靠钱也还不够,选题,研发、注册、市场开发、质量体系的建立、合规生产等都是一个需要时间积累的过程”,范敏华坦言。

让GMP成为企业文化


普利制药在2011年首次接受WHO的cGMP现场检查,迄今为止已经先后6次接受来自WHO、欧盟和FDA的国际现场检查,而且都是一次性顺利通过。每次检查范敏华都会亲临现场与检查官直接沟通,同时会把很多员工叫到现场观摩学习。公司老大亲自出马不仅让检查官对普利制药的GMP管理形成了高度的信任感,也让员工感受到了公司高层对GMP的重视,做好GMP的责任感和使命感与日俱增。


外国专家莅临研究所参观指导(2007年)


范敏华是技术专家型的企业家,非常乐于跟人交流技术问题,而且对GMP指南法规的变更如数家珍,对GMP六大系统的核心要义了然于胸,甚至连注射剂的灭菌要素、不溶性微粒的控制关键技术、内毒素的检测技巧这些细节也是信手拈来。


范敏华更喜欢把GMP视作一种公司文化,一种讲究“科学”和“真实”的文化。比如对于注射剂最基本的“无菌”要求,范敏华要求员工对GMP过程生产中设备的定置管理、人员的无菌操作和行为规范、洁净区气流的组织、原辅料的影响、灭菌工艺的选择等每个环节都进行严格控制。在范敏华眼中,无菌和GMP不是检查出来的,功夫都在平时,员工不仅要知道怎么做,还要知道所以然。


“对于GMP的六大系统,我们都是扎扎实实地从指南开始翻译、学习、培训、消化,然后落实到公司内部的SOP上,通过优化不断提高,通过接受国际检查持续进步。实际上,这个“c(动态)”才是cGMP的精髓所在,我们对此有深刻理解并且坚定不移地贯彻着。“


普利制药针剂车间灌装间


最让范敏华自豪的是,普利制药的GMP管理能做到现在的程度并没有依赖高学历的海龟,完全是依靠一群“土著”的自我锤炼和成长。“除了培训,还是培训,我们全靠自己,从2006到2011年的很长一段时间内,我们没有在国内申报任何新产品,我们把所有的精力都投入到海外指南法规的学习当中了,然后就是在不断接受国际检查的经历中提升自身的水平。事实证明,我们中国人自力更生也能做到GMP与欧美接轨”,范敏华对此颇为感慨。为了感谢这些老员工的支持和留住人才,普利制药也已经于去年9月8日宣布完成了第一期员工持股计划的实施。

学习是最好的保健品


范敏华1980年考进了南京药学院(现在的中国药科大学),毕业后分配到浙江省医药管理局工作,期间与海正、华海等优秀药企的老板都有接触,由此萌生了下海创业的想法。适逢邓小平南巡讲话,海南省为新创企业提供了很好的政策支持,范敏华便果断辞去机关的工作,在海南创建了普利制药。

 

作为女性企业家,经历了20多年的打拼将一个公司做到上市,眼前的范敏华并没有很多企业家外表上的饱经沧桑感,而是优雅精干、精力充沛,皮肤保养得也很好。问及保养诀窍,范敏华说自己作为公司的掌舵人,最重要的就是要在员工面前始终展现出乐观自信的一面,要让员工有信赖感。范敏华为此也会坚持抽出时间去健身学习,与员工一起参加活动、寻找美食。

 

喜欢看书的范敏华丝毫不掩饰自己对于外界新鲜事物的好奇,访谈中甚至还主动结合时下最流行的“共享概念”分享了自己对互联网时代药品销售模式变化的一些看法,让人感受到了她的活力和好学。

 

“我个人喜欢看书,人物传记、经济学、互联网、人工智能……这些题材的书都会看,学习是最好的保健品,我在公司内部也一直倡导大家要活到老学到老。一个企业更应该如此,特别是像我们在做注射剂出口业务,欧美的注射剂指南和法规变更得非常频繁,一旦停止学习,我们的质量标准就会落后,就会被市场淘汰”。


范敏华坦言自己之前很少失眠,但自从去年3月8日公司正式在深交所挂牌上市之后反而失眠增多了。“股东和资本市场对普利的关注度更高了,对经营业绩也都有了更高的要求。目前好在我们基数比较小,增长容易些,但从长远看,无论是个人,还是公司,停止学习都是很危险的……”。

不遥远的未来


长期以来,普利制药依靠地氯雷他定分散片、双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊这几款特色剂型品种为公司带来收入,然后再把赚来的钱全力投入到注射剂品种的国际化认证。所谓守得云开见月明,普利制药目前已经渡过了最难熬的摸索学习期,在品种选择和全球注册上已经算是轻车熟路。最关键的是,普利制药基于海外市场真正需求开发的注射剂根本不愁没有订单,而且与美国大型商业企业合作可以更好地保证利润。


利制药近5年的营收年均复合增长为22%,净利润的复合增长则达到46%。随着更多的制剂出口品种开始产出,普利制药有望迎来国内外齐头并进的大好局面。


谈及未来,范敏华表示目前我们还是会坚持做高端仿制药,选择市场竞争小或FDA短缺药品清单上的品种进行开发,打造普利仿制药的国际竞争力。关于企业是否会投入开发创新药,范敏华回应称:“我们会选择合适的时机,合适的品种进入创新药领域。但就目前的阶段,我们还是扎扎实实做好仿制药”。


普利制药海南海口厂区


医药魔方:您觉得国内企业做注射剂参与国际竞争的市场机会多吗?


范敏华:注射剂相比固体制剂在质量控制方面的要求更高,近年来美国发生的药品短缺事件中,有70%以上与注射剂短缺相关。与固体制剂相比,注射剂对质量控制要求较高,也限制了大部分低端企业的进入。整体来看,注射剂的竞争格局也比较温和,如果能有好的品种,为企业带来丰厚回报的概率还是很大的。


国内企业有中国这么大的市场作为基础,如果产品通过了美国FDA、欧盟EMA等一系列高标准认证,就可以进入其他市场,有些国家药物还是很短缺的,总的来说,中国企业未来走向世界,还是有很多市场机会的,关键看品种。


医药魔方:国家2017年底已经出台了注射剂(化药)一致性评价技术要求的征求意见稿,这个时间点早于业内预期。您觉得国内注射剂企业该如何看待和应对这个事情?


范敏华:首先必须意识到我国开展注射剂一致性评价是很有意义的,也是迫在眉睫的。一方面是保障国人用药质量安全,另一方面是帮助中国企业参与国际竞争。中国在过往做了很多改剂型和与原研不同规格的针剂,这是不合理的。


从方法上,我认为很简单,第一,跟固体制剂一样要有个参照(RLD),包括对内包材、西林瓶、配方等在数量和种类上都要保持一致;第二,美国对注射剂的标准远远高于固体,例如配方组成或组分浓度是不能变的,变了就要做临床,而固体制剂的配方组成和组分用量是可以改变的,只要BE一致就可以;第三,需要对注射剂的含量、有关物质等常规指标以外的如不溶性微粒,无菌性和细菌内毒素等指标进行评价,这意味着,不仅原料工艺很重要,生产工艺、灭菌工艺也很重要。值得一提的是,中国广泛采用的“浓配加稀配并用活性炭脱色”工艺早就被欧美淘汰了,这种工艺不仅很难保证有效去除热原,还会因带入金属元素杂质而让产品质量变得更加不可控,还可能带入新的内毒素。此外,注射剂的不溶性微粒等,不是去跟欧美或中国药典相对较低的标准参照,而是完全与原研产品的实际范围保持一致。


总而言之,注射剂的一致性评价,需要跟固体制剂一样,与原研品种来做一致性评价,包括剂型、规格、配方、配方工艺和无菌工艺和生产设备设施材质的一致性,以及GMP的水平要跟欧美的要求一样,欧美对注射剂的过程控制非常重视,这就是注射剂的一致性评价。


医药魔方:普利制药是注射剂国际化的领头羊,对其他有志做制剂国际化的企业有何建议?


范敏华:当初我们从欧美的高端市场开始做,也是考虑到全世界最高的标准在欧美。当时有两个目的:第一,我们要站在标准最高点去理解这个行业;第二,我们当时虽然是小公司,但有信心靠自己走出国门,我们当时是希望实实在在去认证,开发品种来开拓欧美市场。


目前中国医药行业迎来了产业升级、进口替代、创新驱动的时代,政府对科技和质量非常认同,高品质的产品无论在审评审批还是价格方面都具有一定优势。现在最关键的就是要把质量做好,要做符合欧美最高标准的产品,这也是中国梦的一部分,就是无论是中国企业还是中国人,最终要做出世界上最好的东西,包括药品。所以如果要说建议,就是要重视品种、重视技术,从骨子里把药品质量放在第一位。产品好,才是企业发展的根



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