淘汰强度多大?注射剂再评价四大猜想

万英会 2020-08-10 16:22:47

医药经济报(nfsyyjjb)


药品注射剂再评价启动在即!2017年12月22日仿制药质量与疗效一致性评价办公室发布的关于公开征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知,意味着落实“两办36条”中相于“开展药品注射剂再评价”所启动的第一步。


1、原研进口药:

地产化应对竞争,临床证据充分工作量少


预计具临床多中心数据的原研进口药工作量较少,证明其临床价值只需要综合目前已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况等文案资料即可。大多数原研进口药在国外就是按CTD格式申报的,申报注册基本可以套用相关资料。


已地产化产品可能需要面临技术转移后发生的工艺变更问题;还有个别需要应付CFDA注册新趋势的问题,如工艺中使用活性炭的必要性证明、地产化生产后原研产地过量灌装是否和原产地一致等问题。


近期不少原研进口药已开始进口原料药,这意味着“两票制”等政策下原研药利润减弱,推动原研地产化应对竞争。国内产品未来选择参比制剂将越来越多会是原研地产化产品。


2、国产创新药、中药注射剂、生化药:

工作量大,比对新标准“补缺查漏”


对于国产创新药、中药注射剂、生化药而言,安全性和有效性数据需要重新梳理,上市后不良反应监测情况需要从官方获取数据并做统计分析,还要评估目前质量研究与控制技术相关要求是否符合QbD(质量源于设计)理念,以及相关试验研究是否以ICH的标准为基调开展。


如果不具有完整和充分的安全性和有效性数据,就要在注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析的基础上,尽快开展Ⅳ期临床评价。


工艺控制方面,需要完善当年注册法规要求和现在注册法规要求之间的差距内容。例如无菌工艺控制,如灭菌参数(温度、时间、装载方式)/除菌过滤参数(除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等),生产关键步骤的时间限度/保持时间限度等。


国产创新药、中药注射剂、生化药对应的原料/中药有效成分控制,需参考现有指导原则和相关文件(含国家局2008年7号文)对原料/中药有效成分的质量标准进行充分研究与评估,必要时需要修订原料/中药有效成分有关的物质检查方法,特别是溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查,并提供相关的验证资料,以满足注射剂工艺和质量的控制要求。此外,还要对元素杂质和遗传毒性杂质进行研究和评估。


传闻中药注射剂和生化药注射剂未完成再评价前不予再进行技术转移。这意味着中药注射剂和生化药在未完成有效性、安全性、工艺研究控制等研究前,只能被并购而不能发生生产场地转移。引申而言,国家1类新药若相关研究内容完整性较差的,在未完成有效性、安全性、工艺研究控制等研究前,国内其它企业新申请仿制获批的可能性较低。


3、改良药:

优效证据决定存亡


特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)一般都是改良型高端制剂,除了审视以往申报的注册批和现时商业批的生产工艺和批量原则是否保持一致,还需重新评估目前产品的生产工艺对药物体内行为的影响,必须要证明其临床获益。对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂,还需注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。


此类产品必须参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求,对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种,若无开展与参比制剂的对比研究的,预计需要补相关研究。


改良药还涉及“三改产品”中的改剂型注射剂和改盐基注射剂。


改剂型产品特别是大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的,应具有明显的临床优势证据。


改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂,包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子,以及对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性,改盐基注射剂同样需要具明显的临床优势证据。其中,药学研究均要求与被改盐基药品对照,进行对比试验,并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。


由于以往我国对改良型的制剂研究比较薄弱,这意味着国内目前已上市的改良型剂型产品大多数都需要重新启动制剂工艺研究、临床优效研究,个别产品未达到优效的有可能面临淘汰。


4、仿制药:

无参比制剂有退市风险,有参比制剂也非易事


仿制药最大的问题是能否找到参比制剂。对参比制剂选择有疑义的(专利问题除外),可与总局一致性评价办公室讨论确定。


对于原研企业停止生产,且目前被美国橙皮书标识为“参考标准制剂RS”也买不到的产品,预计将会因为参比制剂退市而可能面临在我国退市的风险。但由于此类产品有5~10年的缓冲期,其它生产厂家也仿制不了,政策所导致的短期门槛让此类产品的竞争格局短期内不会改变,利好生产厂家数少于3家的企业。


具备参考制剂的仿制药,最难的是按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案,仿制药的稳定性应不低于参比制剂。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究时,至少包括两批样品(建议其中一批为近效期样品),需要近效期样品将拖长试验时间。


小结>>>


注射剂产品实际上一直都在升级标准。从《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》(征求意见稿)所提到的要求来看,更多是在原有的国家标准上,往国际化的标准挂钩与提升,通过标准的要求提高来优胜劣汰现有产品。特别是我国进入ICH后,若对整个药品生产管理和临床研究管理都要求向ICH看齐的话,鉴于国内大多数药企目前的管理水平仍未能达到ICH的标准,因此仅生产线通过欧美验证、具备欧美制剂申报经验的大企业才更有可能获得通过再评价。


鉴于“两办36条”所期望的对已上市药品注射剂进行再评价力争用5~10年左右时间基本完成,目前的法规将会政策给予已上市的国产创新药、中药注射剂、生化药、找不到参比制剂的仿制药5~10年竞争压力相对较少的生存期。


由于注射剂基本都是医疗机构采购与使用,因而注射剂再评价对生产企业的影响,远高于口服固体制剂。


2017年起,门诊限用注射剂,不少中药注射剂和生化药注射剂已进入辅助用药或重点监控药品名单,导致中药注射剂和生化药注射剂的销量大幅度下滑,大部分产品已经承担不起再评价的研发费用。此外,鉴于不少产品的药学研究基础较差,启动再评价拿不到有效性或优效证据,需要从最基础的部分做起,而这与重新做一个新药研究相差无异,预计10年也完成不了研究。


附件:已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)


一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况,评价和确认其临床价值。


二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的,或被FDA橙皮书收载的,按本技术要求选择参比制剂,参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。


三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的,开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析,对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作,具体办法另行发布。


四、参比制剂的选择


作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据,符合以上要求的,建议企业按以下顺序选择参比制剂:


(一)首选国内上市的原研药品;如原研药品国内未上市,应选择欧美日已上市的原研药品(对于多个国家/地区的,建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的)。如果原研药品在国外上市的处方不一致,申请人按照现有技术要求进行评估,选择更合理的原研药品。


(二)在原研企业停止生产的情况下,可选择美国橙皮书标识为RS的药品。


(三)对参比制剂选择有疑义的(专利问题除外),可与总局一致性评价办公室讨论确定。


五、处方工艺技术要求


(一)处方


注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。


申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂不同的处方,但需标注不同之处,阐述选择的理由,并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。


辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求,或提供充分依据。

过量投料(overage):建议参考ICH Q8相关要求。


(二)生产工艺


1、工艺研究


注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则(征求意见稿)》进行。


按相关指导原则开展工艺研究,确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题:


(1)过量灌装(overfill):如原研产品存在过量灌装,仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致,如不一致需提供合理性论证。


(2)注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原(细菌内毒素),需加强对原辅包、生产设备等的控制。


(3)根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。


2、工艺验证


(1)灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品,至少进行并提交以下验证报告:

•  药品终端灭菌工艺验证;

•  直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

•  包装密封性验证,方法需经适当的验证;

•  保持时间(含化学和微生物)验证;


对于无菌灌装产品,至少进行并提交以下验证报告:

•  除菌滤器的细菌截留验证;

•  如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌,提供料液/大包装药的灭菌验证;

•  直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证;

•  直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

•  培养基灌装/模拟验证,并明确规定培养基灌装失败后需要采取的措施;

•  包材密封性验证,方法需经适当的验证;

•  保持时间(含化学和微生物)验证。


(2)生产工艺验证


提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。特殊情况下,申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室进行沟通。


3、工艺控制


基于上述无菌产品相关的验证结果,明确无菌工艺控制如灭菌参数(温度、时间、装载方式)/ 除菌过滤参数(除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等),生产关键步骤的时间限度/保持时间限度,并对采用除菌过滤工艺的料液微生物负载(除菌过滤前)进行常规中控监测,对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。


4、批量


注册批样品应在商业化生产线上生产,批量应符合以下要求:3批注册批样品中至少有2批满足以下要求:(1)拟申报最大商业批量的10%,或(2)对于装量为2ml以上的,批量至少为50L,对于装量为2ml及2ml以下的,批量至少为30L。对于同时符合(1)和(2),应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。


对于批量小于上述规定的,如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致,经省级药品监管部门核实证明后,则可以免除上述要求;如要放大批量,申请人应按照重大变更进行研究申报。


注册批批量比商业批量小的,要结合注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析,对不一致之处进行合理性论述。无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计,以确保商业批的生产不超出验证的范围。


需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表,并提供注册批和商业批详细生产工艺描述。


六、原辅包质量控制技术要求


(一)原料药


制剂生产商需结合原料药生产工艺,根据现有指导原则和相关文件(含国家局2008年7号文)对原料药的质量进行充分研究与评估,必要时修订有关物质检查方法,增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查,并提供相关的验证资料,以满足注射剂工艺和质量的控制要求;同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。


制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要,对原料药来源和质量进行全面的审计和评估,在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更,需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。


(二)辅料


辅料应符合注射用要求。除特殊情况外,应符合现行中国药典要求。


(三)直接接触药品的包装材料和容器


注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。


根据产品特点选择合适的包装材料,并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察,以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。


按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》等相关技术指导原则开展包材相容性研究。


注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。


七、质量研究与控制技术要求


(一)建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验,提供充分的试验资料与文献资料。


(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。


1、有关物质


重点对制剂的降解产物进行研究,包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。


根据产品的特点,按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况,科学合理的选择有关物质检查方法,并进行规范的方法学验证。


结合相关技术指导原则要求,参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息,制定合理的有关物质限度。


2、异构体


对于存在几何异构体和手性异构体等情况,根据产品特点和生产工艺等方面的研究,确定是否订入标准。


4、遗传毒性杂质


根据相关文献、参比制剂的情况,通过对生产工艺、产品降解途径的分析,判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质,必要时进行针对性的研究,根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。


5、元素杂质


根据ICH Q3D的规定,通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略,包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。


(三)自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比(含杂质谱对比),保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据,考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。


八、稳定性研究技术要求


注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究,至少包括两批样品(建议其中一批为近效期样品);若在临床配伍过程中质量发生显著性变化,需与参比制剂进行有针对性的对比研究,证明其变化幅度与参比制剂等同。


参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。


注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行,可综合考虑申报注射剂产品的特点,如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等,按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案,考察在贮藏过程中易发生变化的,可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料,在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查,其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法(例如压力/真空衰减等)进行检测,并进行方法学验证。


根据稳定性研究结果,参考参比制剂信息确定贮藏条件,仿制药的稳定性应不低于参比制剂。


申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常,承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同,若有变化,需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后,继续对工艺验证批进行稳定性考察;商业化批量发生变化时,需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行加速试验与长期稳定性试验。


九、特殊注射剂一致性评价的基本考虑


特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时,还需根据特殊注射剂的特点,参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求,科学设计试验。建议关注以下问题:


(一)处方工艺


处方原则上应与参比制剂一致,建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。


特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为,需深入研究;对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂,需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。


注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。


(二)质量研究


考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容:理化性质(如性状、黏度,渗透压摩尔浓度,pH值/酸碱度等),Zeta电位,粒子形态,粒径及分布(如D10,D50,D90等),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和结晶形态。


原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。


(三)BE/临床试验的考虑


应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。


对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种,建议参照FDA或EMA技术要求开展与参比制剂的对比研究。


十、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑


(一)改规格注射剂


改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市,或无法确定同规格参比制剂的注射剂。


首先应结合原研药品规格的上市情况,充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内,在适应症相同的情况下,不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群,其规格一般不得小于单次最小给药剂量,也不得大于单次最大给药剂量。


(二)改剂型注射剂


改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市,或无法确定同剂型参比制剂的注射剂。


大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的,应具有明显的临床优势。


(三)改盐基注射剂


改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂,包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子,对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。


需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性,改盐基注射剂应具有明显的临床优势。


药学研究均要求与被改盐基药品对照,进行对比试验,并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。


十一、药品说明书的拟定


申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况,采用最新版的参比制剂说明书拟定一致性评价药品的说明书。


十二、对于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围,但其灭菌工艺、滤器与包材选择(含相容性研究)等应符合相关技术要求。


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